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Eficacia de Los Azoles en el Tratamiento de la Leishmaniasis Cutánea

López-Carvajal L1, Palacio- Barco MA2 and Cardona-Arias JA3*

1Bacterióloga y Laboratorista Clínica, MSc Epidemiología, PhD (C) Epidemiología, Investigadora asociada PECET, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

2Grupo de investigación Salud y Sostenibilidad, Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín-Colombia

3Microbiólogo y Bioanalista, MSc Epidemiología, Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia UdeA, Calle 70 No. 52-21, Medellín, Colombia, Facultad de Medicina, Universidad Cooperativa de Colombia.

*Corresponding Author:
Jaiberth Antonio Cardona-Arias
Microbiólogo y Bioanalista, MSc Epidemiología
Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia UdeA
Calle 70 No. 52-21, Medellín, Colombia, Facultad de Medicina
Universidad Cooperativa de Colombia
Tel: 2198486
Fax: 2195486
E-mail: jaiberthcardona@gmail.com

Fecha de recepción: March 10, 2016; Fecha de aceptación: March 30, 2016; Fecha de publicación: April 04, 2016

 
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Abstract

Introducción: el tratamiento estándar de la leishmaniasis cutánea presenta múltiples limitaciones relacionadas con efectos adversos, contraindicaciones y alto costo, por lo cual se han explorado otras opciones terapéuticas como los compuestos azólicos.

Objetivos: evaluar la eficacia terapéutica de los azoles en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea.

Métodos: meta-análisis en las bases de datos OVID, PubMed, Scielo, ScienceDirect, Web of Science y Wiley; a partir de la combinación de los términos “Cutaneous leishmaniasis AND treatment, topical treatment, local treatment, azole, itraconazole, ketoconazole, metronidazole, fluconazole, imidazole, posaconazole, albendazole, clotrimazole, miconazole y omeprazole. Se incluyeron estudios clínicos y se excluyeron investigaciones con datos incompletos o bajo tamaño de muestra. Para la comparación de la eficacia del ketoconazol contra antimoniales pentavalentes, y del itraconazol contra placebo, se realizó metanálisis de riesgos relativos evaluando heterogeneidad, sesgo de publicación y sensibilidad, los resultados individuales y combinados se presentaron con Forest Plot bai efectos aleatorios.

Resultados: se incluyeron 25 estudios, 36% evaluaron ketoconazol, 32% itraconazol, 12% fluconazol, 8% metronidazol. La eficacia fue 54,8% (IC95% = 48,5%-61,1%) para ketoconazol, 70,5% (IC95% = 62,7%-78,4%) para fluconazol y 68,9% (IC95% = 63,0%-74,7%) para itraconazol; en los controles los antimoniales presentaron eficacia del 73,0% (67,3%-78,6%) y placebo 41,0% (35,5%-46,5%). En el metanálisis de ketoconazol se halló una eficacia estadísticamente similar a la de los antimoniales pentavalentes y en el itraconazol fue mayor que en el grupo placebo.

Conclusión: los compuestos azólicos más estudiados son ketoconazol, itraconazol y fluconazol; siendo el primero el de mejor eficacia clínica.

Keywords

Lesihamaniasis; Cutaneous; Azoles; Effycacy; Meta-analysis

Introducción

La leishmaniasis es una enfermedad de zonas tropicales y subtropicales, causada por un protozoo del orden Kinetoplastida, familia Trypanosomatidae, género Leishmania spp. con múltiples especies y alta diversidad fenotípica. Es transmitida al hombre por la picadura de Phlebotomus spp. en África, Europa y Asia, y Lutzomyia spp. en América. Puede presentarse en animales domésticos como el perro, o silvestres como el oso perezoso, la zarigüeya y pequeños mamíferos [1].

La leishmaniasis puede presentarse en tres formas clínicas: cutánea, mucocutánea y visceral. En la leishmaniasis cutánea los parásitos se difunden localmente causando una pústula eritematosa que evoluciona a úlceras con cicatrices permanentes; en América es causada primordialmente por Leishmania peruviana, L. guyanensis, L. pananmensis, L. braziliensis, L. amazonensis y L. mexicana, mientras que en África, Europa y Asia por L. major, L. tropica y L. aethiopica [2,3].

La leishmaniasis es una enfermedad zoonótica que afecta a diversas poblaciones debido al aumento de factores de riesgo como la deforestación, la migración, la malnutrición, la pobreza, la inmunosupresión, la alteración climática, entre otros aspectos que derivan en el aumento de casos incidentes, incluso en zonas que anteriormente no eran endémicas [2,4].

Esta enfermedad es endémica en 98 países, principalmente en India, América central y del sur, Europa del sur, el norte de África y en el Medio Oriente. Alrededor del 90% de los casos de leishmaniasis cutánea se encuentran en Brasil, Perú, Pakistán, Siria, Algeria, Afganistán e Irán; con un número estimado de casos incidentes por año de 500.000 [5,6]. Estos datos evidencian su importancia para la salud pública, máxime al tener presente que esta enfermedad produce un impacto nocivo en las dimensiones psicológica, social, económica y ocupacional de los afectados [7].

El control de la enfermedad se focaliza en la quimioterapia y la prevención de la transmisión del parásito; el tratamiento obedece a factores como la especie del parásito, la forma clínica, la ubicación geográfica y la disponibilidad de medicamentos [2,8]. Las opciones terapéuticas incluyen crioterapia, termoterapia, paramomicina, imiquimod, antimoniales, pentamidina, imidazol, fluconazol oral, ketoconazol, anfotericina B y miltefosina; los cuales presentan diferencias en los efectos adversos, la eficacia, el acceso y el costo; lo que dificulta aún más su control [2,3,9,10].

Los medicamentos más usados son antimoniales pentavalentes, principalmente el antimoniato de meglumina (Glucantime®) y el estibogluconato sódico (Pentostam®), los cuales presentan fallas terapéuticas ligadas a la baja adherencia o resistencia primaria atribuible al uso de dosis subterapéuticas por su elevado costo y a su presencia en contextos de pobreza. A esto se suma la presencia de efectos adversos como vómito, diarrea, artralgias, mialgias, cefalea, dolor abdominal, astenia, disnea, exantema, eritema, edema facial, urticaria y pancreatitis [2,3,10-14].

Frente a las limitaciones expuestas se han explorado otros medicamentos, con un uso menos frecuente como los azoles, entre estos los más estudiados son itraconazol, ketoconazol, metronidazol y fluconazol. Este grupo presenta como ventaja la posibilidad de administración oral y disminución de efectos adversos al ser menos tóxicos que los antimoniales pentavalentes, dado que en éstos últimos se han reportado efectos adversos en un 65% de pacientes y toxicidad en hígado, riñón, páncreas y corazón [2,15-19].

A pesar de lo anterior, en la literatura científica no se dispone de un estudio que haya sistematizado las publicaciones relacionadas con la eficacia de compuestos azólicos para leishmaniasis cutánea, por lo cual se desconoce el compuesto con mayor número de estudios, los pacientes evaluados con estos medicamentos, los lugares en que se han desarrollado las investigaciones, los grupos de comparación utilizados, entre otros aspectos relevantes para la orientación de estudios posteriores. Además, entre los estudios individuales se han documentados divergencias en la eficacia; así, para ketoconazol se ha registrado eficacia entre 47% [20] y 90% [21]; para itraconazol entre 58% [22] y 93% [23], y en fluconazol existen estudios con eficacia de 43% [24] y 93% [25].

Lo anterior pone de manifiesto la necesidad de identificar, describir y analizar las investigaciones sobre la eficacia de los compuestos azólicos en leishmaniasis cutánea a partir de una revisión sistemática, la cual presenta ventajas sobre otros tipo de estudios como la selección no sesgada de artículos, la posibilidad de brindar datos con una mayor validez externa, analizar la divergencia entre estudios, dar una medida única de eficacia e incrementar el número de estudios y pacientes evaluados, lo que deriva en una mayor potencia estadística [26,27].

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia terapéutica de los azoles en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea mediante revisión sistemática de la literatura de en ensayos clínicos en el periodo 1980-2014.

Material y métodos

Tipo de Estudio

Revisión sistemática con metanálisis 

Protocolo de investigación en las fases de la guías PRISMA [28]

Identificación de estudios o estrategias de búsqueda: se realizó una búsqueda de la literatura científica, sin límites de idioma en seis bases de datos multidisciplinarias OVID, PubMed, Scielo, ScienceDirect, Web of Science y Wiley, a partir de la aplicación de 14 estrategias de búsqueda diferentes en las cuales se combinó el término “Cutaneous leishmaniasis &” con las siguientes: treatment, topical treatment, local treatment, azole, itraconazole, ketoconazole, metronidazole, fluconazole, imidazole, posaconazole, albendazole, clotrimazole, miconazole y omeprazole. Cabe aclarar que en las fuentes consultadas no se encontraron ensayos clínicos para leishmaniasis antes de 1980.

Tamización o aplicación de los criterios de inclusión: tener los términos de búsqueda en el título o resumen, ser clasificados en las bases de datos como experimentales, ser un estudio clínico que evaluó la eficacia de compuesto azólicos como objetivo central, estudios originales y desarrollados en humanos.

Algunas sintaxis empleadas incluyen las siguientes: (Cutaneous leishmaniasis [Title/Abstract]) AND treatment [Title/Abstract]; TITLE-ABSTR (Cutaneous leishmaniasis) and TITLE-ABSTR (treatment); (ti:((ab:(Cutaneous leishmaniasis and treatment)))); Cutaneous leishmaniasis in Abstract - Article Titles AND treatment in Abstract - Article Titles.

Elección o aplicación de criterios de exclusión: estudios con datos incompletos o con una bajo número de pacientes evaluados que correspondía a un análisis de caso o casos (n<5 por grupo). La evaluación de la calidad metodológica se realizó con los criterios del Critical Appraisal Skills Programme para ensayos clínicos: pregunta de investigación clara, aleatorización, cegamiento, seguimiento de los pacientes con subsecuente análisis por intención de tratar, homogeneidad de los grupos comparados (específicamente en variables como tipo, número, ubicación y tamaño de la lesión), efecto del tratamiento, precisión del efecto (en relación con el cálculo del tamaño de muestra) y utilidad de los resultados.

Inclusión: a los estudios que cumplieron con el protocolo se les realizó síntesis cualitativa y para los estudios que compararon la eficacia de azoles frente a un mismo tipo de control (por ejemplo antimonial pentavalente o placebo) se realizó síntesis cuantitativa.

Recolección de la información: la aplicación del protocolo se realizó por dos investigadores de forma independiente para garantizar la reproducibilidad de la selección de los estudios, en esta etapa las discrepancias se resolvieron por consenso o remisión a un tercero.

Se realizó la extracción de las variables año y lugar de publicación, tipo de tratamiento y control evaluados, número de pacientes evaluados en cada grupo, tiempo de seguimiento, especie causal, resultados de eficacia y seguridad, entre otros datos reportados en algunos estudios como la eficacia por lesiones o por especie. Para la extracción se realizó análisis de reproducibilidad entre dos investigadores.

Plan de análisis estadístico: la descripción de los estudios se realizó con frecuencias absolutas, se estimó la eficacia por protocolo de los principales azoles identificados (itraconazol, ketoconazol y fluconazol) y de los controles usados (antimoniales pentavalentes y placebo) con sus respectivos intervalos de confianza del 95%. Dado que se hallaron varios estudios que compararon la eficacia del ketoconazol contra antimoniales pentavalentes, y del itraconazol contra placebo, se realizó un metanálisis de riesgos relativos para cada uno de ellos; en estos se evaluó heterogeneidad con Dersimonian y Laird's (estadístico Q), Coeficiente RI y el gráfico de Galbraith; el sesgo de publicación con las pruebas de Begg (estadístico Z) y de Egger (estadístico t) y el Funnel Plot; se realizó análisis de sensibilidad para determinar el peso relativo de cada estudio sobre el resultado global y los resultados individuales y combinados se presentaron con Forest Plot y Metanálisis acumulado.

Los análisis se realizaron en Epidat con una significación del 0,05.

Resultados

A partir de la aplicación de las estrategias de búsqueda en todas las fuentes consultadas se hallaron 151.074 estudios, de los cuales sólo 2.675 la incluían los términos búsqueda en título y/o resumen; a partir de la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión se seleccionaron 25 estudios para esta revisión (Figura 1).

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Figura 1: Flujograma de selección de los artículos.

En la Tabla 1 se describen las características de los estudios incluidos, las intervenciones y controles identificados, así como los resultados de eficacia terapéutica. En relación con las intervenciones se destaca que el 36% (n = 9) evaluó ketoconazol, 32% (n = 8) itraconazol, 12% (n = 3) fluconazol, 8% (n = 2) metronidazol; los estudios restantes evaluaron otras terapias como omeprazol combinado con rifampicina, omeprazol con media dosis de meglumina y clotrimazol en comparación con miconazol. En relación con los controles, el 16% (n = 4) no lo presentaron, 36% (n = 9) usaron placebo, 20% (n = 5) otros azoles, 16% (n = 4) antimoniales y el 12% (n = 3) usó varios controles que incluían antimoniales y placebo (Tabla 1a y 1b).

Autor Año País n Eficacia % Control (n) Especie
Ketoconazol            
Jolliffe D[29] 1986 Belice 8 62,5 No usó L. mexicana, L. braziliensis
Saenz R [30] 1990 Estados Unidos 22 72,7 Pentostan (19). Placebo (11) L. braziliensis, L. panamensis y L. mexicana
Navin T [20] 1992 Guatemala 32 46,9 SSG intravenosa 20mg/kg/día/20días (32). Placebo (25) L. braziliensis, L. mexicana
Singh S [31] 1995 India 15 0,0 No uso L. tropica
Alsaleh Q [32] 1995 Kuwait 18 66,7 Ketoconazol 800 mg/dia/6 sem (15)  
Ozgoztasi O [33] 1997 Turquía 32 0,0 15% de sulfato de paromomicina + 12% cloruro de bencetonio de metilo/dia/15 dias (40) L. major
Salmanpour R [34] 2001 Irán 64 89,1 Glucantime 6-8 inyecciones quincenales (32) L. major, L. tropica
Momeni A [35] 2003 Irán 38 44,7 Placebo Crema 2*día/21d (35) L. major, L. tropica
El-Sayed M [21] 2010 Yemen 10 90,0 SSG intralesional 100mg/m (10). SSG intralesional + SSG intramuscular (10) No reporta
Itraconazol            
Dogra J [36] 1990 India 15 66,7 Placebo (5) No reporta
al-Fouzan A [23] 1991 Kuwait 15 93,3 Placebo (9) L. tropica
Van den E [37] 1994   19 78,9 No usó No reporta
Dogra J [38] 1994 India 20 75,0 Placebo (10) No reporta
Momeni A [39] 1996 Irán 70 59,4 Placebo (7 mg /kg /dia) 3 sem (70) L. major
Dogra J [40] 1996 India 10 70,0 Placebo (10) L. major, L. tropica
Nassiri M [41] 2005 Irán 83 70,0 Placebo (75) L. major
Al-Mutairi N [22] 2009 Kuwait 12 58,3 Itraconazol + Crioterapia (21). Itraconazol + Imiquimod (10). Crioterapia (44). Dapsoma 100-150 mg/dia (16). Dapsona + Crioterapia (24). Dapsona + Imiquimod (14) L. braziliensis

Tabla 1a Caracterización de los estudios sobre la eficacia del ketoconazol y el itraconazol.

Autor Año País n Eficacia % Control (n) Especie
Fluconazol            
Alrajhi A [42] 2002 Arabia Saudita 80 78,7 Placebo (65) L. major
Morizot G [24] 2007 Francia y Suiza 35 42,9 No usó L. major, L. tropica dos pacientes, cuatro con L. infantum
Sousa A [25] 2011 Brasil 14 92,8 No usó L. braziliensis
Metronidazol            
Al-Waiz M [43] 2004 Irak 27 87 (Por lesión) Metronidazol 0.5% (31). Palcebo (15) L. major y L. tropica
Mapar M [44] 2010 Irán 12 25,0 Glucantimeintralesional (150-600mg) (16) L. major
Omeprazol+ Rifampicina            
Kochar D [45] 2006 India 23 69,6 Placebo/6 sem (21) L. tropica
Omeprazol + Meglumina            
Nilforoushzadeh M [46] 2008 Irán 36 88,9 Meglumina 60mg/kg/dia intramuscular + placebo oral/3sem (43). Meglumina 30mg/kg/dia intramuscular + Placebo oral/3 sem (45) L. tropica y L. major
Clotrimazol            
Larbi E [47] 1995 Arabia Saudita 89 16,0 (Por lesión) Miconazol (69) L. major

Tabla 1b Caracterización de los estudios y eficacia de otros azoles identificados.

La mayor proporción de estudios (52%) se realizó antes 2000, en países de Asia con 73,9% en comparación con un 17,4% de América y un 8,7% en otros lugares, destacándose India e Irán como los países que presentaron la mayor frecuencia. En relación con la especie, un 36% de estudios no la hace explícita y el 44% corresponde al género leishmania y 20% al Viannia.

En la evaluación de la calidad metodológica de los estudios el 60% (n = 15) hace explícita la aleatorización, 28% (n = 7) el cegamiento, sólo uno explicita el cálculo del tamaño de muestra y en 21 estudios que incluyeron uno o más grupos de control, sólo el 61,9% (n = 13) detalló análisis de homogeneidad entre los grupos para variables como número (n = 9), localización (n = 7) o tipo (n = 6) de lesiones. El tiempo de seguimiento osciló entre 1 y 6 meses, el 50% de los estudios reportó un seguimiento igual o mayor a 2,5 meses.

En los características clínicas y parasitológicas de los pacientes incluidos en los estudios, la totalidad de artículos hace explicita la confirmación parasitológica del diagnóstico, 11 estudios aplican el criterio de no tener tratamiento anti-Leishmania previo, 13 el de no presentar enfermedad hepática, renal, cardiaca o pulmonar; 6 el de presentar lesiones con duración inferior a 3 meses (uno usó cuatro meses), 5 sin alergia al medicamento, 1 sin infección en la lesión. Además, se excluyen pacientes con diferentes condiciones como: gestación (n = 15 estudios), lactancia (n = 11), lesión cerca a mucosas (n = 5), alteración en las pruebas de laboratorio (n = 3); más de 5 lesiones (n = 1) y lesiones mayores a 3 cm de diámetro (n = 1).

En relación con el número de pacientes, los 25 estudios evaluaron un total de 1621 individuos, 239 con ketoconazol, 244 con itraconazol, 129 fluconazol, 29 con metronidazol, 89 clotrimazol, 69 miconazol 69, placebo 307 y antimoniales 237.

Al evaluar la eficacia de los azoles más usados, se halló 54,8% (IC95% = 48,5%-61,1%) para ketoconazol, 70,5% (IC95% = 62, 7%-78,4%) para fluconazol y 68,9% (IC95% = 63,0%-74,7%) para itraconazol; en los controles que usaron antimoniales se halló una eficacia del 73,0% (67,3%-78,6%) y en placebo 41,0% (35,5%- 46,5%); con lo cual se concluye que la eficacia del itraconazol y el fluconazol es estadísticamente similar a la de los antimoniales (Figura 2). Cabe aclarar que para este análisis la eficacia por protocolo y por intención de tratar fueron estadísticamente iguales, esto se debe a que muchos estudios no hicieron explícita la pérdida de pacientes, por lo que el número de pacientes inicial y final eran iguales.

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Figura 2: Eficacia de los tratamientos y controles incluidos en los estudios.

Algunos estudios reportaron la eficacia por especie, siendo del 100% (4/4) en L. mexicana: y del 25% (1/4) para L. braziliensis con ketoconazol [29], 44,4% (12/27) en L. major con fluconazol [24] y 30% para L. braziliensis (7/23) y 89% (8/9) para L. mexicana en otro estudio que evaluó la eficacia del ketoconazol [20].

En el reporte de seguridad se hallaron múltiples deficiencias, dado que no presentan sus proporciones exactas, para fluconazol en un estudio se refirieron náuseas, dolor abdominal y leve aumento de aspartato aminotransfera; en itraconazol dos estudios reportaron dolor epigástrico, vómito, náuseas, cefalea y elevación enzimas hepáticas; en ketoconazol en cuatro estudios se reportaron dolor epigástrico, dolor abdominal, náuseas, cefalea, fiebre, náusea y malestar general, y en uno disminución de hemoglobina, aumento de triglicéridos y elevaciones de enzimas hepáticas.

Sumado a lo anterior, se realizaron dos metanálisis, el primero para comparar la eficacia del ketoconazol frente a antimoniales pentavalentes, y en el segundo se comparó la eficacia del itraconazol frente a placebo; para estos no se tuvieron en cuenta los estudios que no usaron control, los que emplearon como control una dosificación diferente del mismo azol, los que no presentan datos de la eficacia de la monoterapia o usaron un control diferente a antimoniales pentavalentes (en los estudios que evaluaron ketoconazol) o placebo (en los estudios que evaluaron itraconazol).

En el metanálisis de ketoconazol sólo tres estudios cumplían los criterios descritos, en estos se concluyó que la eficacia de este compuesto es estadísticamente similar a la de los antimoniales pentavalentes y en el análisis se sensibilidad se observó que la eliminación de cada estudio en etapas sucesivas no cambia la conclusión (Tabla 2). En este se halló heterogeneidad (Vp Dersimonian y Laird's = 0,0014) y no se halló sesgo de publicación (Vp Prueba de Begg = 0,500, Vp Prueba de Egger = 0,4256).

Ketoconazol Vs Antimoniales Metanálisis Análisis de sensibilidad
Estudio n Tratamiento Cura│No cura Control Cura│No cura RR (IC 95%) % Peso Omitido n RR (IC 95%) Cambio (%)
Saenz (1990) [30] 41 16│6 13│6 1,06 (0,72;1,58) 15,7 160 0,83 (0,36;1,88) -8,44
Navin (1992) [20] 64 15│17 28│4 0,54 (0,36;0,79) 15,9 137 1,19 (0,97;1,46) 31,9
Salmanpour (2001) [34] 96 57│7 23│9 1,24 (0,98;1,56) 20,0 105 0,75 (0,38;1,47) -16,6
Global 201 88│30 64│19 0,90 (0,55;1,49)      
Itraconazol Vs Placebo                
Dogra (1990) [36] 21 10│5 0│5 4,00 (0,64;24,8) 2,0 340 1,69 (0,98;2,85) -6,9
al-Fouzan (1991) [23] 24 14│1 1│8 8,4 (1,32;53,6) 2,0 337 1,52 (0,94;2,44) -15,9
Dogra (1994) [38] 31 15│5 0│10 8,25 (1,25;54,4) ,20 330 1,54 (0,95;2,48) -15,1
Momeni (1996) [39] 139 41│28 31│39 1,34 (0,97;1,86) 17,6 222 3,80 (1,10;13,1) 110,1
Dogra (1996) [40] 20 7│3 1│9 7,00 (1,04;46,9) 1,9 341 1,58 (0,96;2,58) -12,8
Nassiri (2005) [41] 126 67│3 53│3 1,01 (0,94;1,09) 22,9 235 3,82 (1,36;10,7) 111,2
Global 361 154│45 88│74 1,81 (1,08;3,04)      

Tabla 2 : Metanálisis para la comparación de la eficacia de ketoconazol Vs antimoniales e itraconazol Vs placebo.

En el metanálisis de la eficacia del itraconazol en comparación con placebo se concluye que el compuesto azólico presenta una mayor eficacia que el placebo; sin embargo, el análisis de sensibilidad evidencia que la eliminación de cada estudio en etapas sucesivas cambia la conclusión, principalmente por dos estudios que presentaron el mayor tamaño de muestra (Tabla 2). Al realizar el metanálisis excluyendo los dos estudios que cambiaban la conclusión en el análisis de sensibilidad, se concluye que el compuesto azólico presenta una mayor eficacia que el placebo con un riesgo relativo de 6,59 (IC95% = 2,6-16,8); para éste se halló heterogeneidad, no se presentó sesgo de publicación y análisis de sensibilidad evidenció la robustez de la conclusión (Figura 3).

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Figura 3: Metanálisis para la comparación de Itraconazol y Placebo. A) Gráfico Galbraith para heterogeneidad. B) Funnel plot para sesgo de publicación. C) Análisis gráfico de sensibilidad. D) Metanálisis acumulado. E) Forest Plot.

Discusión

En esta revisión se identificaron estudios que han evaluado 8 tratamientos azólicos diferentes con diversos esquemas terapéuticos, lo que evidencia múltiples esfuerzos investigativos por implementar nuevos esquemas que permitan superar los retos del manejo de esta enfermedad como lo son: i) los diversos efectos adversos de algunas de las terapias comúnmente usadas, ii) la administración diaria, prolongada y parenteral que se relaciona con fallas terapéuticas y problemas de adherencia, iii) fracasos del tratamiento por la resistencia a algunos fármacos de primera línea y iv) el hecho que muchos de estos fármacos no pueden ser usados en mujeres en embarazo y en pacientes con problemas hepáticos, renales, cardiacos o pancreáticos [19,48].

Los tratamientos azólicos más estudiados fueron ketoconazol e itraconazol; el primero está dentro de los imidazoles y el segundo en los triazoles, ambos presentan el mismo mecanismo de acción inhibiendo la síntesis de ergosterol e impidiendo el paso de desmetilación del lanosterol a ergosterol en el carbono 14; la enzima blanco es la lanosterol-14-alfa-desmetilasa, la cual es una de las especies del citocromo p450, que se encuentra localizada en el retículo endoplasmático; el resultado es la acumulación de esteroles 14 α-metil dentro de la célula por la pérdida de esteroles normales lo que deriva en el efecto antimicrobiano, principalmente hongos y en este caso leishmania que también posee un alto contenido de ergosterol [49,50].

Teniendo presente los resultados de esta revisión, en los 239 pacientes tratados con ketoconazol se halló una eficacia del 54,8%; al analizar sólo los tres ensayos clínicos que compararon este fármaco frente a los antimoniales pentavalentes se encontró una eficacia estadísticamente similar entre ambos tratamientos, lo que indica que el ketoconazol, aplicado al mismo tipo de pacientes que los antimoniales, presenta una eficacia satisfactoria. Esto puede respaldar el hecho que este medicamento haya sido incluido en el manual de diagnóstico y control de la leishmaniasis en Centroamérica en donde recomiendan el ketoconazol en dosis de 600 mg vía oral todos los días por un periodo de 28 días para lesiones causadas para L. mexicana [51].

A pesar de lo anterior, se debe tener precaución con su prescripción dado que si bien los análisis estadísticos indican una eficacia terapéutica similar, la evidencia sobre el efecto por especie sigue siendo de baja calidad; en este sentido, sólo hay eficacia comprobada para L. mexicana y L. panamensis [52], por lo que investigaciones posteriores deberían indicar la eficacia para otras especies.

Una de las principales limitaciones del ketoconazol es la imposibilidad de curación frente a L. braziliensis debido a presencia de resistencia natural frente a este fármaco, a lo que puede sumarse la resistencia adquirida cuando se administran dosis subterapéuticas que hacen que los parásitos se adaptan a condiciones de estrés [53]; además hay autores que describen que el ketoconazol es ineficaz en pacientes con lesiones por L. tropica y L. aethiopica [33,54].

En general, el ketoconazol presenta pocos efectos adversos y se recomienda como tratamiento sistémico para lesiones únicas, de 3 cm de diámetro, en cualquier zona menos la cabeza y regiones periarticulares [55]; en otros reportes indican su uso en lesiones complicadas o que tengan potencial de afectación mucosa [56], está indicado también en pacientes que presenten reacciones alérgicas a los antimoniales pentavalentes, en recidivas y en formas mucosas extensas [57].

El itraconazol ha sido reportado como un promisorio agente anti-Leishmania, dado que según algunos investigadores, presenta mayor seguridad que el ketoconazol, es altamente lipofílico lo que facilita su administración cutánea, logra elevadas concentraciones en piel y sus niveles no se reducen hasta pasadas 2 semanas después de la interrupción de la terapia [40,58]. En algunos estudios farmacocinéticos se ha probado la afinidad del itraconazol por diversos tejidos, en los cuales adquiere niveles superiores a los del ketoconazol [59] y a diferencia de este último, algunos reportes indican su eficacia contra L. tropica [60].

En la actual revisión la eficacia global obtenida en 244 pacientes tratados con itraconazol fue de 68,9%; no obstante, debe tenerse presente que los ensayos clínicos controlados con dos o más brazos sólo lo comparan contra placebo, lo que impide su análisis frente a los antimoniales. En este orden de ideas, vale precisar que el uso de placebo como control aún sigue siendo controversial dado que en algunos contextos no se permite su uso por restricciones éticas dado que se dispone de un tratamiento con eficacia demostrada y se debe prevenir el riesgo de progresión a la forma mucocutánea [61,62].

Otro compuesto azólico con resultados favorables en la eficacia fue el fluconazol con un 70,5% en 129 pacientes incluidos en este estudio; sin embargo debe precisarse que en este medicamento se dispone de muy pocos estudios, con bajos tamaños de muestra y sin uso de un grupo control, con excepción del estudio de Alrajhi [42] que usó 65 pacientes con placebo, lo que deriva en una evidencia de muy baja calidad.

Otros compuestos como metronidazol, omeprazol, clotrimazol y miconazol, también se identificaron en pocos estudios y en un bajo número de pacientes; lo que permitiría concluir que para el contexto Americano, estos compuesto no disponen de evidencia que respalde su uso o que justifiquen el diseño de ensayos clínicos posteriores.

En relación con la duración de la respuesta terapéutica, particularmente del ketoconazol, se registraron seguimientos hasta de 12 meses sin recaídas [27,30] lo que implicaría una ventaja adicional a su eficacia y seguridad. También debe tenerse presente que algunos estudios demuestran que la eficacia de terapias locales aumenta cuando se combina con compuestos azólicos, como es el caso de la crioterapia combinada con el itraconazol; en este sentido, el estudio de Al- Mutairi y colaboradores reportó una eficacia de 68% para el uso de crioterapia como monoterapia la cual aumentó al 81% cuando se combinó con itraconazol [22].

Entre las limitaciones de esta revisión, que a su vez se constituyen en recomendaciones o líneas de acción para estudios posteriores, se incluyen: i) mala o regular calidad metodológica en las investigaciones, ii) no se presentan una descripción demográfica, epidemiológica o parasitológica de los pacientes, iii) no se aluden variables relacionadas con el eficacia terapéutica como especie, zona de procedencia, vectores incriminados o tamaño, número y ubicación de las lesiones. Además, algunas guías de tratamiento para la leishmaniasis indican una calidad de la evidencia de los compuestos azólicos baja y con grado de recomendación débil, debido al reducido número de ensayos clínicos de alta calidad en este tema. Además, existen fuentes potenciales de sesgos en el actual estudio debido a la amplia ventana de tiempo que deriva en una gran variedad de metodologías en los estudios clínicos, el hecho de no incluir motores de búsqueda como google académico ni literatura gris disminuye la sensibilidad de la búsqueda.

No obstante estas limitaciones, esta revisión constituye un insumo valioso para identificar los compuestos azólicos que ameritan un mayor desarrollo de investigación experimental, así como aquellos fármacos que no ameritan nuevos estudios clínicos; máxime al tener presenten las recomendaciones de la OMS relacionadas con la búsqueda de nuevos tratamientos para la enfermedad.

Conclusión

Los principales compuestos azólicos investigados y que presentan una eficacia moderada para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea son ketoconazol, itraconazol y fluconazol. La baja calidad de los estudios analizados no permite un grado de recomendación alto para su uso, por lo que se deben direccionar esfuerzos investigativos posteriores que mejoren la calidad de los diseños experimentales.

Conflicto de intereses

Ninguno de los autores declara conflicto de intereses para la publicación del manuscrito.

Contribución de autoría

Liliana López-Carvajal: Concepción del problema y los objetivos, diseño y validación del protocolo de búsqueda y selección de artículos, análisis de reproducibilidad en la extracción de datos, análisis y presentación de resultados, definición del contenido del manuscrito y revisión final del texto.

María Alejandra Palacio Barco: Validación del protocolo de búsqueda y selección de artículos, análisis de reproducibilidad en la extracción de datos, análisis y presentación de resultados, definición del contenido del manuscrito y revisión final del texto.

Jaiberth Antonio Cardona-Arias: Concepción del problema y los objetivos, diseño y validación del protocolo de búsqueda y selección de artículos, análisis de reproducibilidad en la extracción de datos, análisis y presentación de resultados, definición del contenido del manuscrito y revisión final del texto.

Financiación

Recursos en especie de la Universidad de Antioquia y la Universidad Cooperativa de Colombia.

El estudio no ha sido presentado previamente en foros académicos, revistas u otro medio de divulgación.

Agradecimientos

A la Universidad de Antioquia, la Universidad Cooperativa de Colombia y el PECET (Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales).

Bibliografia

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