Reach Us +44-7456-542794

Variación del péptido beta amiloide (1-42) en plasma en pacientes sometidos a anestesia.

Juan Perucho1,2, Raquel Ros2,3, Pilar Arribas4, Diego Parise4, Justo García de Yébenes5 and Isabel Rubio2,5*

1Servicio de Neurobiología, Hospital Ramón y Cajal de Madrid.

2CIBERNED, ISCIII, Madrid.

3Banco de Tejidos para Investigaciones Neurológicas.

4Servicio de Anestesia y Reanimación, Hospital Ramón y Cajal de Madrid.

5Servicio de Neurología, Hospital Ramón y Cajal de Madrid.

*Corresponding Author:
Isabel Rubio
Gómez Laboratorio de Neurología, 7ª Drcha. Ctra de Colmenar, km 9.1 28034 Madrid. España
Tef: +34 91 336 83 99
Fax:
+34 91 336 90 16
E-mail:
mirugo4@yahoo.com
 
Visit for more related articles at Archivos de Medicina

Abstract

Fundamento y objetivos: La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa con mayor prevalencia. Los procedimientos anestésicos utilizados en cirugía podrían aumentar el riesgo de padecer Alzheimer. El alelo E4 de la Apolipoproteína E (ApoE) se asocia significativamente a casos esporádicos de EA. En este trabajo hemos investigado si la anestesia produce cambios en los niveles plasmáticos del péptido b-amiloide en pacientes intervenidos quirúrgicamente y si estos cambios están relacionados con el genotipo ApoE de dichos sujetos.

Pacientes y métodos

Se estudian 58 pacientes intervenidos quirúgicamente. Se determinaron los niveles de b-amiloide (1-42) en plasma y el genotipo ApoE.

Resultados

La anestesia no produjo cambios significativos en los niveles plasmáticos de b-amiloide. Únicamente hubo aumento significativo en los niveles post-anestésicos en una paciente E4/E4. La diferencia entre los niveles pre y post-anestésicos aumenta con la duración del tratamiento.

Conclusiones

El procedimiento anestésico analizado en este estudio, intravenoso mediante propofol, parece seguro en la mayoría de los sujetos que se someten a intervenciones quirúrgicas. En los individuos portadores de algún factor de riesgo genético asociado a la EA, así como otras técnicas anestésicas, podrían no ser tan seguros. En esos casos debería valorarse la posibilidad de adecuar los protocolos anestésicos para minimizar el riesgo.

Keywords

Alzheimer´s disease. b-amyloid. Anesthesia. ApoE.

Introducción

Existe un gran interés en el conocimiento de los factores ambientales que modifican el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) ya que esto podría permitir disminuir la prevalencia de la pandemia de esta enfermedad que se avecina con la prolongación de la esperanza de vida [1]. La anestesia y la cirugía han sido consideradas como sospechosas de aumentar este riesgo de EA en un inicio basándose en estudios poblacionales [2-4], en experimentos in vitro [5,6], in vivo [7,8] y en relación con el trastorno cognitivo post-operatorio (POCD en inglés) tan presente sobre todo en personas mayores y niños tras la anestesia general. Se ha llegado a organizar un simposium para recoger las últimas investigaciones sobre el tema y discutir las posibles relaciones existentes entre los factores [9]. Pero, debido a la dificultad que entraña la separación de los factores, sobre todo en estudios con pacientes, aún no sabemos cual de estos procedimientos sería el verdadero responsable de este problema, ni a través de qué mecanismos, directos o indirectos, se media.

Dentro de los factores de riesgo genéticos conocidos para la EA de carácter esporádico, el de mayor aceptación sería la incidencia del alelo E4 de la apoliproteína E [10-12]. Su mecanismo de acción se supone a través de un cambio en el metabolismo de la proteína beta amiloide.

Nosotros hemos descubierto que las anestesias repetidas, sin cirugía, con isofluorano son seguras para los ratones normales pero producen un gran aumento de la mortalidad, trastornos de comportamiento, muerte neuronal y depósito de amiloide en ratones predispuestos a patología tipo EA por mutaciones del gen de la proteína precursora del amiloide (APP) [13]. Puesto que los datos obtenidos en ratones indican que la movilización de amiloide por los anestésicos podría constituir un mecanismo clave en la génesis del proceso patológico en este trabajo nos hemos propuesto investigar si los anestésicos generales producen cambios en los niveles circulantes de amiloide en sujetos humanos sin evidencia de enfermedad neurológica y si esos cambios tienen relación con las características genéticas de los sujetos de estudio.

Material y métodos

Hemos estudiado 58 pacientes sin enfermedad neurológica que fueron sometidos a cirugía mediante anestesia general. Se excluyeron de este estudio pacientes con cirugías del sistema nervioso central o del sistema cardiovascular. La edad media fue de 59.7+14.7 años, 33 varones y 25 mujeres. La técnica anéstesica se realizó con propofol (intravenoso) en 48 casos; con sevorane (inhalatorio) en 4, balanceada en 5 y con un anestésico no descrito en 1. En la tabla 1 se resumen estos datos. Todos los pacientes recibieron tratamiento adicional con analgésicos (56 con remifentanilo, 38 con fentanilo, 10 con cloruro mórfico y números más pequeños con otros analgésicos, ansiolíticos). La duración media de la anestesia fue de 145.6+76.9 minutos y en todos los casos, según el protocolo del estudio, se excluyó la presencia de hipotensión, hipoxia u otras complicaciones cardiovasculares o cardio-respiratorias.

Archivos-de-Medicina-alelos-APOE

Tabla 1. Porcentaje de aparición de los diferentes alelos de APOE en la población española y en pacientes de EA (10).

Archivos-de-Medicina-los-pacientes

Tabla 2. Datos demográficos, genéticos y procedimientos anestésicos de los pacientes

A todos los pacientes se les extrajo, previa firma de consentimiento informado, dos muestras de 4 cc de sangre antes de la anestesia. Una de ellas para la determinación del genotipo ApoE y otra para la determinación de los niveles de péptido β-amiloide (1-42) en plasma. Al finalizar la intervención se extrajo una tercera muestra de sangre para una segunda determinación de los niveles de β-amiloide 1-42. Las muestras de sangre se centrifugan durante 10 minutos a 3000 rpm para separar el plasma. Inmediatamente se congelan a -80ºC hasta su análisis. En una de los dos primeras muestras de sangre periférica se extrae el DNA por el método automatizado de MagnaPure (Roche), se amplifica mediante la reacción en cadena de la DNA polimerasa (PCR) el fragmento del gen APOE que contiene las variantes alélicas que corresponden con las posiciones 112 y 158 de la proteína. Los productos amplificados se analizan por secuenciación directa.

En las muestras de plasma pre- y post- anestesia se miden los niveles plasmáticos de amiloide beta 1-42 mediante la técnica de ELISA colorimétrico (INNOTEST b-Amyloid (1-42) High Sensitivity Test de Innogenetics).

Análisis estadístico

El análisis estadístico de las diferencias entre los niveles prey post-anestesia de péptido β-amiloide se realizó mediante el test de la t-Student pareada. En ninguno de los genotipos encontrados se halló un cambio significativo de niveles de β-amiloide con una p<0,05, aunque en dos grupos de pacientes los E2E4 y E4E4 solo hubo un sujeto evaluable. Los análisis se han realizado con la aplicación estadística GraphPad Prism 4.0.

Resultados

El número de pacientes con los distintos haplotipos ApoE fue el siguiente: E2E2: 2; E2E3: 3; E3E3: 44; E2E4: 1; E3E4: 7; E4E4: 1. La anestesia no produjo un aumento importante de los niveles plasmáticos de β-amiloide estudiados (figura 1) salvo en el caso del paciente E4E4, en quien los niveles post-anestesia triplicaron los basales. Tomando en consideración la totalidad de los pacientes estudiados se observó que la anestesia produce una leve disminución de niveles de β-amiloide (18.4 ± 8.6 pg/ ml, pre-;17.1 ± 7.6 pg/ml, post-anestesia, t-test, p=0.09) y estas diferencias entre los niveles medios pre- y post-anestesia aumentan con la duración del procedimiento (15.9 pg/ml pre; 15.5 pg/ml, post) en los pacientes cuya anestesia tuvo una duración inferior a las 2 horas; (19.8 pg/ml, pre; 18.2 pg/ml, post) en los que el procedimiento duró entre 2 y 3 horas; y (19.9 pg/ ml, pre; 18.1 pg/ml, post) en quienes la anestesia duró más de 3 horas, aunque las diferencias no fueron significativas.

Archivos-de-Medicina-genotipo-ApoE

Figura 1: Efectos de anestesía en niveles plasmáticos de β- amiloide según genotipo ApoE.

Solo se produjo un aumento significativo de los niveles de β-amiloide, de más de un 300% con respecto a los niveles basales, en el único paciente con genotipo ApoE4/E4. Este paciente tenía unos niveles de β-amiloide pre-anestesia relativamente bajos. Se trataba de una mujer de 63 años de edad que fue sometida a una dilatación de estenosis traqueal, que se realizó sin complicaciones, durante una anestesia con propofol y sevorane que duró 75 minutos, lo que no sugiere ninguna explicación causal a la elevación de los niveles de β-amiloide. Cabe hipotetizar que esta paciente estuviera en situación presintomática de EA, pues en estos pacientes se han descrito niveles bajos de péptido β-amiloide en sangre y líquido céfalo raquídeo [6].

Discusión

Los pacientes con EA, sobre todo en fases iniciales, tienen niveles bajos de β-amiloide en líquido cefalo raquídeo y en sangre [14,15]. Se ha sugerido que esto se debe a una mayor tendencia a la agregación del β-amiloide y a su depósito en cerebro. Si así fuera la anestesia actuaría como un elemento movilizador del péptido β-amiloide 1-42. Nuestro estudio sugiere, por el contrario, que la anestesia es segura en la mayoría de los pacientes que se someten a intervenciones quirúrgicas, en los que no se produce una movilización significativa, al menos del cerebro a la sangre de péptido β-amiloide.

La elevación de los niveles plasmáticos de amiloide que hemos encontrado en el único paciente homocigoto para ApoE4 podría sugerirnos que esta paciente estuviera en una situación presintomática de EA, pero es imposible sacar conclusiones de un caso aislado. Sería necesario estudiar un mayor número de casos ApoE4/E4. Este estudio requeriría un volumen importante de pacientes, puesto que ese genotipo es relativamente infrecuente en la población española, por lo que debería ser un estudio multicéntrico y prospectivo. Sería necesario realizar el seguimiento de pacientes ApoE4/E4 sometidos a anestesias generales, sobre todo con anestésicos halogenados, para valorar el comienzo y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Si los resultados se confirmaran con un mayor número de pacientes portadores de alelo ApoE4, se podrían adecuar los protocolos anestésicos a cada paciente, para así poder disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Referencias

Select your language of interest to view the total content in your interested language

Viewing options

Post your comment

Share This Article

Flyer image
journal indexing image
 

Post your comment

captcha   Reload  Can't read the image? click here to refresh